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鼾症症状
1例遗传性纤维蛋白原缺陷症的发现
作者
翁妙珊郑泓榆张银霞
单位
南方医科医院检验科
纤维蛋白原(FIB)即凝血因子Ⅰ，是凝血系统中的一“中心”蛋白质，它是血浆中含量最高的凝血因子。它是凝血酶、凝血因子ⅩⅢa、纤溶酶的作用底物，是凝血级联反应最后环节的凝血因子，其主要功能是参与纤维蛋白凝块的形成和血小板聚集，在维持机体出凝血平衡发挥着重要的作用。现跟大家分享一例遗传性纤维蛋白原缺陷症的发现。
患者女，10岁，两年前无明显诱因出现睡眠时张口呼吸、打鼾，无畏寒、发热，无打喷嚏，无声音嘶哑，无咳嗽、咳痰，无呼吸困难。到我院耳鼻喉科门诊就诊，查鼻内镜提示腺样体肥大，粘膜肿胀。经治疗后症状无明显改善，睡眠时仍张口呼吸、打鼾。为求进一步诊治再次到我院门诊就诊，拟“小儿鼾症”收治入院，准备手术治疗。
入院后完善相关实验室检查：血常规白细胞5.75×/L，血红蛋白g/L，血小板×/L；凝血常规PT11.8秒，APTT26.8秒，FIB0.91g/L，TT21.7秒；肝肾功能、感染标志物等项目正常。患儿的FIB只有0.91g/L，已触发危急值报告！在报告危急值的同时，我们对该异常结果进行了排除法分析：
1.确认标本是否合格、仪器是否运行正常、质控是否在控。–经确认，已排除以上问题。
2.询问患儿的用药史。–经沟通，已排除用药所致。
标本合格，患儿也没使用导致纤维蛋白原降低的药物，PT、APTT结果均正常，FIB‐Clauss法只有0.91g/L，查询仪器上FIB‐PT演算法结果是1.4g/L，FIB‐Clauss法结果/PT演算法结果比值小于0.7，TT稍微延长。
这样的凝血结果，难道是遗传性异常纤维蛋白原血症（CD）？考虑到绝大多数CD为常染色体显性遗传，即只要父母有一方携带了缺陷基因，便可遗传给下一代的子女。我们向临床主管医生提出我们的怀疑，并建议马上送检患儿父母的凝血常规以明确诊断。患儿及父母的凝血结果如下：
家系的凝血结果显示，父亲的凝血结果正常，而患儿母亲的凝血结果跟女儿很相似。母亲PT、APTT结果均正常，FIB‐Clauss法结果也是很低，只有1.07g/L，演算法结果是1.8g/L，两者比值小于0.7，TT稍微延长，看来我们的推测是正确的。
遗传性纤维蛋白原缺陷症分为两型：Ⅰ型缺陷为无纤维蛋白原血症或低纤维蛋白原血症，其中血浆纤维蛋白原活性和抗原水平同步降低；Ⅱ型缺陷分为异常纤维蛋白原血症和低异常纤维蛋白原血症，表现为活性和抗原水平不同步降低。CD属于遗传性纤维蛋白原缺陷症中的Ⅱ类缺陷，绝大多数为常染色体显性遗传，父母仅一方携带缺陷基因遗传给子代就可致病[1]。
CD患者临床表现异质性明显，多数无临床症状，约25%有出血症状，20％有血栓形成表现，少数患者表现为反复流产、伤口愈合不良等[2]。临床表现与FIB基因突变有着较密切的关系。通过FIB基因突变检测、质谱分析等方法，明确CD基因型与临床表型的相关性，对于预测患者出血、血栓的风险及制定治疗方案等具有重要的临床价值。
目前国内外尚无统一的CD诊断标准，我们参考新近文献[1]提出的诊断方案对本案例进行综合分析。诊断方案如下：
①临床表现：大部分患者无任何症状，少部分患者有轻度出血和（或）血栓形成。
②凝血功能：患者FIB为PT演算法正常或增高、Clauss法明显降低，FIB抗原/活性比值（PT演算法结果/Clauss法结果）1.43，或FIB‐Clauss法结果/PT演算法结果0.7；TT延长；PT和APTT通常无异常。
③家系调查：绝大多数患者为常染色体显性遗传，患者和父母一方或其他家系成员具有相同的凝血功能检查结果和临床表现。
④基因检测：对于可疑患者，或者为了明确患者基因突变与出血、血栓形成临床表现的相关性，需要进行FIB的缺陷基因检测。
本案例患儿，既往身体健康，无基础性疾病，无异常出血病史和血栓史。
凝血常规FIB‐Clauss法结果只有0.91g/L，FIB‐Clauss法结果/PT演算法结果比值0.7，TT稍微延长，而PT和APTT正常。虽未进行FIB基因的测定，但家系调查发现患儿母亲的凝血常规结果跟女儿很相似，FIB‐Clauss法结果也很低，只有1.07g/L。
母亲自诉平素月经量正常，曾有过一次剖腹产史，无异常出血病史和血栓史。患者母女俩具有相似的凝血功能检查结果和临床表现（均无症状），且两人的FIB‐PT演算法结果都低于正常水平，故推测可能为遗传性低异常纤维蛋白原血症。
鉴于FIB基因突变与临床表现有着较密切的关系，我们结合患儿及母亲既往均无症状的临床表现，给五官科及参与会诊的血液科的建议是，将患儿的FIB‐Clauss法结果通过输注提升到1.5g/L左右，便可施行手术治疗。同时，建议外送基因检测以明确基因突变类型。遗憾的是，患儿家属要求出院，医院治疗，后续不详。
CD诊断主要依赖实验室检查。FIB测定方法有多种，临床最常用的是Clauss法与PT演算法。Clauss法即凝血酶法，是一种测定FIB功能活性水平的方法，它是在待测血浆中加入足量的凝血酶，血浆凝固所需时间与FIB浓度呈负相关，将凝固时间与定标曲线比较从而算出FIB浓度。
此法是美国国家临床检验标准委员会(NCClS)推荐的FIB常规测定方法。PT演算法则是一种基于PT反应曲线进行推导，间接测定FIB的方法。此法成本低，无需额外添加试剂，但测定结果往往偏高。此外，还有质谱分析及DNA测序。
纤维蛋白原是一种由三个多肽链组成的六聚体蛋白：Aα、Bβ和Gγ链，它们由二硫桥连接，由三个纤维蛋白原基因（分别为FGA、FGB和FGG）编码，可以通过检测这三个基因来确定遗传性纤维蛋白原缺陷症的基因类型[3-4]。
遗传性异常纤维蛋白原血症（CD）是FIB基因缺陷导致FIB分子结构异常与功能缺陷的一种遗传性疾病，绝大多数为常染色体显性遗传。CD患者临床表现呈高度异质性，医生对该病的认识不足，容易造成患者被漏诊或误诊[5]。
另外，一些实验室为了节约试剂成本，并未完全采用Clauss法进行FIB的测定，而是直接采用PT演算法结果报告，或者是在仪器上添加设置，当FIB‐PT演算法结果＜2和＞4g/L才启用FIB‐Clauss法测定。虽说是节省了试剂成本，但因很多CD患者FIB‐PT演算法结果往往是正常的，故势必会造成一些CD患者的漏诊或误诊。
各种药物作用引起的获得性低纤维蛋白原血症并不少见，除了耳鼻喉科最常用的巴曲酶、抗癫痫药物丙戊酸钠、苯妥英钠外，还有外科、妇科常用的邦亭等[6]。作为检验工作者，查看病史，了解患者用药情况，才能对异常的检验结果得出可靠的分析。
检验作为一门循证医学，其所有实验结果的背后都有具体的事实支撑。对于异常的检验结果，检验人要培养自己的诊断思路，学会用临床思维来帮助临床解决问题，积极与临床沟通，才能让越来越多的临床医生需要并信任我们。
参考文献
[1]周伟杰，闫婕，邓东红，等．遗传性异常纤维蛋白原缺陷症的诊断[J].中华检验医学杂志，,43(4):-.
[2]ShapiroSE，PhillipsE，ManningrA，etal.Clinicalphenotype，laboratoryfeaturesandgenotypeof35patientswithheritabledysfibrinogenaemia[J].BrJHaematol，，（2）：-.
[3]CasiniA，Neerman-ArbezM，Ari?nsRA，etal.Dysfibrinogenemia：frommolecularanomaliestoclinicalmanifestationsandmanagement[J].ThrombHaemost，，13：-.
[4]AcharyaSS，DimicheleDM.Rareinheriteddisordersoffibrinogen[J].Haemophilia，，14（6）：-.
[5]向利群，林发全，程鹏，等．遗传性异常纤维蛋白原血症及其治疗[J].广东医学，,38(12):-.
[6]陈园园.干货｜纤维蛋白原降低的N多原因检验医学
